Han Cambiado las Cosas después del enfrentamiento, entre El Hombre Araña y Curt Connors, el Lagarto. Pero para Peter Parker, no hay sensación que se le parezca al hecho de balancearse entre los rascacielos, abrazando ser el héroe y campeón, y pasando tiempo con Gwen Stacy (Emma Stone). Pero ser El Hombre Araña tiene un precio: sólo El Hombre Araña puede proteger a sus conciudadanos de Nueva York de tres de los temibles villanos que amenazan la ciudad. Con la aparición de Electro (Jamie Foxx) y el Poderoso Rhino (Paul Giamatti), Peter debe enfrentarse a un enemigo mucho más peligroso que él. Y en cuanto a su viejo mejor amigo Harry Osborn regresa, Peter se da cuenta de que todos sus enemigos tienen una cosa en común: Oscorp, y descubre nuevos detalles de su pasado, lo que hace más grande su determinación y la intención de destruirlo.